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簡述

冷凍干燥的基本原理是基于水的三態(tài)變化。水有固態(tài)、液態(tài)和氣態(tài),三種狀態(tài)既可以相互轉(zhuǎn)換又可以共存。 當水在三相點(溫度為0.01℃,水蒸氣壓為610.5Pa)時,水、冰、水蒸氣三者可共存且相互平衡。在高真空狀態(tài)下,利用升華原理,使預先凍結(jié)的物料中的水分,不經(jīng)過冰的融化,直接以冰態(tài)升華為水蒸汽被除去,從而達到冷凍干燥的目的。 凍干制品呈海綿狀、無干縮、復水性極好、含水分極少,相應(yīng)包裝后可在常溫下長時間保存和運輸。 由于真空冷凍干燥具有其它干燥方法無可比擬的優(yōu)點,因此該技術(shù)問世以來越來越 受到人們的青睞,在醫(yī)藥、生物制品和食品方面的應(yīng)用已日益廣泛。血清、菌種、中西醫(yī)藥等生物制品多為一些生物活性物質(zhì),真空冷凍干燥技術(shù)也為保存生物活性提供了良好的解決途徑。

詳解

冷凍干燥是利用升華的原理進行干燥的一種技術(shù),是將被干燥的物質(zhì)在低溫下快速凍結(jié),然后在適當?shù)恼婵窄h(huán)境,使凍結(jié)的水分子直接升華成為水蒸氣逸出的過程。 冷凍干燥得到的產(chǎn)物稱作凍干物(lyophilizer),該過程稱作凍干(lyophilization)。物質(zhì)在干燥前始終處于低溫(凍結(jié)狀態(tài)),同時冰晶均勻分布于物質(zhì)中,升華過程不會因脫水而發(fā)生濃縮現(xiàn)象,避免了由水蒸氣產(chǎn)生泡沫、氧化等副作用。干燥物質(zhì)呈干海綿多孔狀,體積基本不變,極易溶于水而恢復原狀。在最大程度上防止干燥物質(zhì)的理化和生物學方面的變性。 冷凍干燥機系由制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、加熱系統(tǒng)、電器儀表控制系統(tǒng)所組成。主要部件為干燥箱、凝結(jié)器、冷凍機組、真空泵、加熱/冷卻裝置等。它的工作原理是將被干燥的物品先凍結(jié)到三相點溫度以下,然后在真空條件下使物品中的固態(tài)水份(冰)直接升華成水蒸氣,從物品中排除,使物品干燥。物料經(jīng)前處理后,被送入速凍倉凍結(jié),再送入干燥倉升華脫水,之后在后處理車間包裝。真空系統(tǒng)為升華干燥倉建立低氣壓條件,加熱系統(tǒng)向物料提供升華潛熱,制冷系統(tǒng)向冷阱和干燥室提供所需的冷量。 本設(shè)備采用高效輻射加熱,物料受熱均勻;采用高效捕水冷阱,并可實現(xiàn)快速化霜;采用高效真空機組,并可實現(xiàn)油水分離;采用并聯(lián)集中制冷系統(tǒng),多路按需供冷,工況穩(wěn)定,有利節(jié)能;采用人工智能控制,控制精度高,操作方便。欣諭儀器網(wǎng) 對凍干制品的質(zhì)量要求是:生物活性不變、外觀色澤均勻、形態(tài)飽滿、結(jié)構(gòu)牢固、溶解速度快,殘余水分低。要獲得高質(zhì)量的制品,對凍干的理論和工藝應(yīng)有一個比較全面的了解。凍干工藝包括預凍、升華和再凍干三個分階段。合理而有效地縮短凍干的周期在工業(yè)生產(chǎn)上具有明顯的經(jīng)濟價值。

一、制品的凍結(jié)

溶液速凍時(每分鐘降溫10~50℃),晶粒保持在顯微鏡下可見的大小;相反慢凍時(1℃/分),形成的結(jié)晶肉眼可見。粗晶在升華留下較大的空隙,可以提高凍干的效率,細晶在升華后留下的間隙較小,使下層升華受阻,速成凍的成品粒子細膩,外觀均勻,比表面積大,多孔結(jié)構(gòu)好,溶解速度快,便成品的引濕性相對也要強些。 藥品在凍干機中預凍在兩種方式:一種是制品與干燥箱同時降溫,;另一種是待干燥箱擱板降溫至-40℃左右,再將制品放入,前者相當于慢凍,后者則介于速凍與慢凍之間,因而常被采用,以兼顧凍干效率與產(chǎn)品質(zhì)量。此法的缺點是制品入箱時,空氣中的水蒸氣將迅速地凝結(jié)在擱板上,而在升華初期,若板升溫較快,由于大面積的升華將有可能超越凝結(jié)器的正常負荷。此現(xiàn)象在夏季尤為顯著。 制品的凍結(jié)處于靜止狀態(tài)。經(jīng)驗證明,過冷現(xiàn)象容易發(fā)生至使制品溫度雖已達到共晶點。但溶質(zhì)仍不結(jié)晶,為了克服過冷現(xiàn)象,制品凍結(jié)的溫度應(yīng)低于共晶點以下一個范圍,并需保持一段時間,以待制品完全凍結(jié)。

二、升華的條件與速度

冰在一定溫度下的飽和蒸汽壓大于環(huán)境的水蒸氣分壓時即可開始升華;比制品溫更低的凝結(jié)器對水水蒸氣的抽吸與捕獲作用,則是維護升所必需的條件。 氣體分子在兩次連續(xù)碰撞之間所走的距離稱為平均自由程,它與壓力成反比。在常壓下,其值很小,升華的水分子很容易與氣體碰撞又返回到蒸汽源表面,因而升華速度很漫。隨著壓力降低13.3Pa以下,平均自由程增大105倍,使升華速度顯著加快,飛離出來的水分子很少改變自己的方面,從而形成了定向的蒸汽流。 真空泵在凍干機中起著抽除永久氣體的作用,以維護升華所必需的低壓強。1g水蒸氣在常壓下為1.25L而在13.3Pa時卻膨脹為10000升,普通的真空泵在單位時間內(nèi)抽除如此大量的體積是不可能的。凝結(jié)器實際上形成了專門捕集水蒸氣的真空泵。 制品與凝結(jié)的溫度通常為-25℃與-50℃。冰在該溫度下的飽和蒸汽壓分別為63.3Pa與1.1Pa,因而在升華面與冷凝面之間便產(chǎn)生了一個相當大的壓力差,如果此時系統(tǒng)內(nèi)的不凝性氣體分壓可以忽略不計,它將促使制品升華出來的水蒸氣,以一定的流速定向地抵達凝結(jié)器表面結(jié)成冰霜。 冰的升華熱約為2822J/克,如果升華過程不供給熱量,那末制品只有降低內(nèi)能來補償升華熱,直至其溫度與凝結(jié)器溫度平衡后,升華也就停止了。為了保持升華與冷凝來的溫度差,必須對制品提供足夠的熱量。

三、升華過程

在升溫的第一階段(大量升華階段),制品溫度要低于其共晶點一個范圍。因此擱板溫要加以控制,若制品已經(jīng)部分干燥,但溫度卻超過了其共晶點,此時將發(fā)生制品融化現(xiàn)象,而此時融化的液體,對冰飽和,對溶質(zhì)卻未飽和,因而干燥的溶質(zhì)將迅速溶解進去,最后濃縮成一薄僵塊,外觀極為不良,溶解速度很差,若制品的融化發(fā)生在大量升華后期,則由于融化的液體數(shù)量較少,因而被干燥的孔性固體所吸收,造成凍干后塊狀物有所缺損,加水溶解時仍能發(fā)現(xiàn)溶解速度較慢。 在大量升華過程,雖然擱板和制品溫度有很大懸殊,但由于板溫、凝結(jié)器溫度和真空溫度基本不變,因而升華吸熱比較穩(wěn)定,制品溫度相對恒定。隨著制品自上而下層層干燥,冰層升華的阻力逐漸增大。制品溫度相應(yīng)也會小幅上升。直至用肉眼已不到冰晶的存在。此時90%以上的水分已除去。大量升華的過程至此已基本結(jié)束,為了確保整箱制品大量升華完畢,板溫仍需保持一個階段后再進行第二階段的升溫。剩余百分之幾的水分稱殘余水分,它與自由狀態(tài)的水在物理化學性質(zhì)上有所不同,殘余水分包括了化學結(jié)合之水與物理結(jié)合之水,諸如化合的結(jié)晶水結(jié)晶、蛋白質(zhì)通過氫鍵結(jié)合的水以及固體表面或毛細管中吸附水等。由于殘余水分受到某種引力的束縛,其飽和蒸汽壓則是不同程度的降低,因而干燥速度明顯下降。雖然提高制品溫度促進殘余水分的氣化,但若超過某極限溫度,生物活性也可能急劇下降。保證制品安全的最高干燥溫度要由實驗來確定。通常我們在第二階段將板溫+30℃左右,并保持恒定。在這一階段初期,由于板溫升高,殘余水分少又不易氣化,因此制品溫度上升較快。但隨著制品溫度與板溫逐漸靠攏,熱傳導變得更為緩慢,需要耐心等待相當長的一段時間,實踐經(jīng)驗表明,殘余水分干燥的時間與大量升華的時間幾乎相等有時甚至還會超過。

四、凍干曲線

將擱板溫度與制品溫度隨時間的變化記錄下來,即可得到凍干曲線。比較典型的凍干曲線系將擱板升溫分為兩個階段,在大量升華時擱板溫度保持較低,根據(jù)實際情況,一般可控制在-10至+10之間。第二階段則根據(jù)制品性質(zhì)將擱板溫度適當調(diào)高,此法適用于其熔點較低的制品。若對制品的性能尚不清楚,機器性能較差或其工作不夠穩(wěn)定時,用此法也比較穩(wěn)妥。 如果制品共晶點較高,系統(tǒng)的真空度也能保持良好,凝結(jié)器的制冷能力充裕,則也可采用一定的升溫速度,將擱板溫度升高至允許的最高溫度,直至凍干結(jié)束,但也需保證制品在大量升華時的溫度不得超過共晶點。 若制品對熱不穩(wěn)定,則第二階段板溫不宜過高。為了提高第一階段的升華速度,可將擱板溫度一次升高至制品允許的最高溫度以上;待大量升華階段基本結(jié)束時,再將板溫降至允許的最高溫度,這后兩種方式雖然使大量的升華速度有一些提高,但其抗干擾的能力相應(yīng)降低,真空度和制冷能力的突然降低或停電都可能會使制品融化。合理而靈活地掌握第一種方式,仍是目前較常用的方式。

優(yōu)點

干燥的方法多種多樣,如曬干、煮干、烘干、噴霧干燥和真空干燥等,但普通干燥方法通常都在0℃以上或更高的溫度下進行。干燥所得的產(chǎn)品一般都存在體積縮小、質(zhì)地變硬的問題,易揮發(fā)的成分大部分會損失掉,一些熱敏性的物質(zhì)發(fā)生變性、失活,有些物質(zhì)甚至發(fā)生了氧化。因此,干燥后的產(chǎn)品與干燥前相比,在性狀上有很大的差別。凍干法則基本上在0℃以下進行,即在產(chǎn)品凍結(jié)的狀態(tài)下進行,解析干燥的時候一般不超過60℃。在真空條件下,當水蒸汽直接升華出來后,藥物剩留在凍結(jié)時的冰架中,形成類似海綿狀疏松多孔架構(gòu),因此它干燥后體積大小幾乎不變。再次使用前,只要加入注射用水,又會立即溶解。

凍干機相對常規(guī)方法,凍干法具有如下優(yōu)點:

●許多熱敏性的物質(zhì)不會發(fā)生變性或失活。

●在低溫下干燥時,物質(zhì)中的一些揮發(fā)性成分損失很小。

●在凍干過程中,微生物的生長和酶的作用無法進行,因此能保持原來的性狀。

●由于在凍結(jié)的狀態(tài)下進行干燥,因此體積幾乎不變,保持了原來的結(jié)構(gòu),不會發(fā)生濃縮現(xiàn)象。

●由于物料中水分在預凍以后以冰晶的形態(tài)存在,原來溶于水中的無機鹽類溶解物質(zhì)被均勻地分配在物料之中。升華時,溶于水中的溶解物質(zhì)就析出,避免了一般干燥方法中因物料內(nèi)部水分向表面遷移所攜帶的無機鹽在表面析出而造成表面硬化的現(xiàn)象。

●干燥后的物質(zhì)疏松多孔,呈海綿狀,加水后溶解迅速而完全,幾乎立即恢復原來的性狀。

●由于干燥在真空下進行,氧氣極少,因此一些易氧化的物質(zhì)得到了保護。

●干燥能排除95%~99%以上的水分,使干燥后產(chǎn)品能長期保存而不致變質(zhì)。

●因物料處于凍結(jié)狀態(tài),溫度很低,所以供熱的熱源溫度要求不高,采用常溫或溫度不高 的加熱器即可滿足要求。如果冷凍室和干燥室分開時,干燥室不需絕熱,不會有很多的熱損失,故熱能的利用很經(jīng)濟。

缺點

正所謂沒有完美的技術(shù),真空冷凍干燥技術(shù)的主要缺點是成本高。由于它需要真空和低溫條件,所以真空冷凍干燥機要配置一套真空系統(tǒng)和低溫系統(tǒng),因而投資費用和運轉(zhuǎn)費用都比較高。

真空冷凍干燥技術(shù)在生物工程、醫(yī)藥工業(yè)、食品工業(yè)、材料科學和農(nóng)副產(chǎn)品深加工等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。 藥品冷凍干燥包括西藥和中藥兩部分。西藥冷凍干燥在國內(nèi)已經(jīng)得到了一定的發(fā)展，很多較大型的制藥廠都有冷凍干燥設(shè)備。在針劑方面，冷凍干燥工藝采用的比較多，提高了藥品質(zhì)量和貯存期限，給醫(yī)患雙方都帶來了利益。但目前凍干藥品的品種不多，產(chǎn)品價格高，干燥工藝不先進。在中藥方面，目前還只局限在人參、鹿茸、山藥、冬蟲夏草等少量中藥材的凍干，大量的中成藥還沒有采用凍干工藝，與國外差距較大。日本幾年前就開展了"漢藥西制"，改變了中藥的熬制方法，解決了中藥不能制成針劑或片劑的傳統(tǒng)，也解決了中藥不治急病的難題，因此我國中藥凍干工藝及產(chǎn)品的研究很有潛力可挖。 在生物技術(shù)產(chǎn)品領(lǐng)域，凍干技術(shù)主要用于血清、血漿、疫苗、酶、抗生素、激素等藥品的生產(chǎn);生物化學的檢查藥品、免疫學及細菌學的檢查藥品;血液、細菌、動脈、骨骼、皮膚、角膜、神經(jīng)組織及各種器官長期保存等。

間歇式凍干設(shè)備

間歇式凍干設(shè)備適合多品種小批量生產(chǎn),特別是在食品領(lǐng)域適用于季節(jié)性強的食品生產(chǎn)。采用單機操作,如果一臺設(shè)備發(fā)生故障,不會影響其它設(shè)備的正常運行。間歇式凍干設(shè)備便于控制物料干燥時不同階段的加熱溫度和真空度的要求。設(shè)備的加工制造和維修保養(yǎng)易于進行。但由于裝料、卸料、起動等操作占用時間較多,因此設(shè)備利用率低,生產(chǎn)效率也不高。

連續(xù)式凍干設(shè)備

近年來,國內(nèi)外開始探索和使用連續(xù)式真空冷凍干燥設(shè)備。連續(xù)式設(shè)備的特點是適于品種單一而產(chǎn)量龐大、原料充足的產(chǎn)品生產(chǎn),特別適合漿狀和顆粒狀制品的生產(chǎn)。連續(xù)式設(shè)備容易實現(xiàn)自動化控制,簡化了人工操作和管理,其主要缺點是成本高。

隨著GMP認證的結(jié)束,國產(chǎn)的優(yōu)秀醫(yī)藥用凍干設(shè)備全面進入了現(xiàn)代化階段,功能齊全、工作可靠、性能穩(wěn)定,可實現(xiàn)在線清洗(CIP)或蒸汽消毒滅菌(SIP),各項技術(shù)指標都能滿足生物制品和藥品凍干生產(chǎn)的需要。相比之下,國外凍干設(shè)備的品種規(guī)格比國內(nèi)多,配套設(shè)備齊全,節(jié)能型結(jié)構(gòu)比較精致,連續(xù)式凍干設(shè)備生產(chǎn)量大。為保證凍干產(chǎn)品的質(zhì)量和節(jié)能,常采用凍干設(shè)備與其它干燥設(shè)備組合在一起的組合凍干設(shè)備,例如噴霧凍干設(shè)備。 在未來,如何在保證產(chǎn)品質(zhì)量的前提下,提高冷凍干燥效率,縮短干燥時間,節(jié)約能源將是廣大凍干行業(yè)工作者的目標。

凍干機主機的選擇

根據(jù)凍干機的用途選型:

1、實驗室型。
2、中試型。
3、生產(chǎn)型。

下面我分別介紹各種用途的凍干機。

實驗室型的凍干機。實驗室型凍干機體積小,有臺式和立式。臺式和立式都有普通型,壓蓋型,多歧管型。臺式凍干機的主機的體積比較小,凍干面積也不大,一般是0.1-0.12平方米,一般配有4層物料盤。冷阱的溫度一般是-50度。多數(shù)采用透明鐘罩式的亞克力桶,可以觀察到盤裝物料。物料預凍和干燥均需移位,沒有溫度控制功能。嚴格上來講,不算是一個完整的凍干機。受臺式機內(nèi)部空間限制,這種機器做不到-80度的預凍。立式凍干機的由于內(nèi)部空間大,可以做成-80的預凍。而且由于內(nèi)部空間大,散熱好。這樣壓縮機、控制電路等老化的慢。我建議購買立式凍干機。立式的凍干機凍干面積一般在0.12-0.18.價格稍貴一些。

中試型的凍干機。國內(nèi)一般中試型凍干機分兩種。一種是采用電加熱為加熱介質(zhì)的升溫系統(tǒng)。一種是以硅油為加熱介質(zhì)的系統(tǒng)。外形上看,有方艙和圓倉的,圓倉目前國內(nèi)以基本淘汰。因為圓倉的不能做硅油加熱,而且凍干面積也做不大。咱們以方艙凍干機為例,討論下電加熱和硅油加熱。電加熱凍干機的擱板制冷是直接來自壓縮機的蒸發(fā)端。制冷迅速。溫度低。在加熱升溫過程中。由于制冷的迅速,導致制冷和加熱沖突,溫度控制不均勻。溫度誤差比較大。比如擱板控制在-20度。當制冷端打開,瞬間降到-30度有可能的。然后在通過加熱板慢慢升到-20度。電加熱熱的比較快,造成驟冷驟熱,一般對溫度敏感的物料會造成融化或者塌縮等現(xiàn)象。有些藥物甚至是失活。所以我建議一般對溫度敏感的物料,建議不用電加熱的凍干機。雖然便宜一些。但是性能比較差。硅油凍干機跟電加熱相比,除了造價稍微貴一點點。性能完勝!硅油為介質(zhì)的凍干機,制冷制熱都非常可靠。溫度可以控制在1度以內(nèi)。不會對物料造成傷害。真正的凍干機就應(yīng)該以硅油為傳熱介質(zhì)的!

生產(chǎn)型凍干機。生產(chǎn)型凍干機造價比較昂貴,使用成本比較高。一般大企業(yè)采用。

凍干室的選擇

凍干室種類用途特點適用性功能1壓蓋托盤凍干室各種西林瓶,批量樣品或凍干瓶3個凍干盤,氣動壓蓋原理氣動壓蓋,樣品升溫和冷卻可調(diào)可用于6,12和18升凍干機2常用凍干室凍干室:燒瓶凍干,某些西林瓶和安瓿瓶凍干室:12,16,18接口或透明塊體盤凍干室:小體積或大體積容器凍干室可用于6,12和18升凍干機3多通道凍干室多通管:小型凍干燒瓶,西林瓶和安瓿瓶多通管:12,24接口安瓿多通管:48根多通管:最適于小體積容器多通管可用于所有凍干機安瓿多通管:最適于火焰封口4加熱凍干室批量樣品或西林瓶3個加熱托盤最適于大體積樣本的凍干用于所有凍干機5透明壓蓋凍干室批量樣品或西林瓶2個加熱托盤,手動壓蓋受熱凍干盤可加速樣品凍干用于6,12和18升凍干機3.真空泵及其它附件的選擇